本文来自《科学松鼠会》

近来出现了两条与印度有关的消息，一条是坏消息，另一条则雪上加霜：一种全新的超级耐药基因正在印度境内肆虐蔓延。与此同时，国际上决定用新德里——印度 的首都——来给这种基因命名。印度医学研究委员会（Indian Council of Medical Research）的理事长卡托齐（V. M. Katoch）抱怨耐药菌分明是自然产物，却被人为地与特定国家印度挂钩。印度政治家阿鲁瓦利亚（S. S. Ahluwalia）则义愤填膺地指责这一切全是西方药厂的阴谋，试图破坏印度正欣欣向荣的医疗旅游业——这项业务原本预计会在未来五年内增长至少 30%.
 这一场细菌风暴始于八月十一日，英国卡迪夫大学（Cardiff University）的蒂莫西。沃尔什（Timothy Walsh）教授在业内享有盛名的杂志《柳叶刀传染病》上发表论文，提及一个他去年曾做过初步研究的超级耐药基因新德里金属β-内酰胺酶1（New Delhi metallo-β-lactamase 1），即我们如今熟知的NDM-1.仅仅九日后，八月二十日，世卫组织迅速发布一条新闻，对全世界发出警讯。在新闻稿中，世卫组织强烈号召各国政府必须特 别注意如下四个方面：一、加强监测抗生素耐药性；二、教育医务人员及公众抗生素相关知识，提倡抗生素的合理使用；三、立法规范不按医师处方、私自贩售抗生 素的行为；四、严格执行预防传染的管理措施，尤其是在医疗场所。

NDM-1究竟是何方神圣，能让全世界如此如临大敌？

来势汹汹的NDM-1

2008年，瑞典的医院里接待了一个前来求医的的60岁男子，医生很快做出诊断，尿路感染——很常见的毛病，吃上抗生素一周左右就能好。

医生所料未及的是，后来他们用遍了手头所有的抗生素，而病人的感染依旧。取来病人的尿样培养后，研究者们发现了一种广泛耐药——包括极其强效的碳青霉烯类——的肺炎克雷伯氏菌。
 在询问病史时，这名印度裔男子告知医生，他去年刚回老家新德里呆了几个月。是，他想起来了，他还在那里动了个小手术，住院期间还得了褥疮——真是倒霉催的。哎，要说起来，自打那时起，就浑身觉得有点不舒服。
 这就是此时此刻，令全世界风声鹤唳的超级耐药菌那毫不起眼的初次登场。只有英国的沃尔什教授在《抗菌物和化学疗法（Antimicrob Agents Chemother）》期刊上发表了一篇关于它耐药机制的初步研究。而没多久，这群微生物便得到了远比此刻要多得多的镁光灯与关注。

在抗生素滥用已司空见惯的今日，耐药菌并非罕见。但NDM-1之所以令人谈之色变，主要还是源于两点。首先是非同一般的耐药。这个基因能帮助细菌抵御目前 抗生素中的“航空母舰”—— 碳青霉烯类抗生素，这种强效抗生素属于医生压箱底的宝贝，专治各种难治性感染。如今杀手锏失灵，后续新药又青黄不接，难怪医生们忧心忡忡。其次是非同小可 的传播性。这种基因被发现位于细菌体内的质粒上。质粒是游离于细菌染色体外的一个个能独立复制、自由交换的小小DNA环。如果没有质粒，那么细菌耐药性的 扩散通常需要好几代才能完成——不耐药性的细菌壮烈捐躯，而耐药性的细菌成功复制，一代代累积下来，耐药菌最终在数量上占优。而有了质粒后，状况则大不相 同，耐药菌可以直接复制带有耐药基因的质粒，然后把质粒慷慨地转移给不耐药的同伴。于是在极短时间内，细菌群中便“让一部分菌先耐药起来，先耐药的菌带动 后耐药的菌，最终达到共同耐药”。 总之，耐药基因存在于质粒上，大大加速了耐药性扩散的风险和速度。

正因如此，一年前，沃尔什便在那篇论文的结尾警告，“在一个抗生素处方滥发的国家（印度），人们必须警惕这种质粒的快速传播。”

事实的确也印证了这些预言。不过一年NDM-1便四面开花，出现在英国、美国、法国、以色列、巴西、瑞典、希腊、土耳其……这个名单还在不断增长中，甚至 连香港岛上都传来魅影曾经现身的医疗记录。那名死于NDM-1细菌感染的比利时病例更是把公众的恐慌推上了又一个高峰。自去年以来就严密监控NDM -1状况的英国健康保护局（Health Protection Agency）已经要求各医疗部门汇报所有疑似病例，该局下属的抗生素耐药性监测实验室主任利弗莫尔（Livermore）博士则表示他对未来并不太乐 观。“达尔文进化论最雄辩的证明就在此处（耐药性）。这是一场消耗战，我们最好不要天真地认为我们能赢”。而当英国卫报的记者询问NDM-1是否预兆着抗 生素时代将尽？沃尔什教授如是回答， “在许多方面而言，正是如此。”以及，“这可能就是终结。”

耐药大军的前世今生

利弗莫尔博士有一点说得正确无比，细菌耐药性的产生，确实是“适者生存”的最佳例证。

细菌要增殖，必须完成一系列环节——DNA复制、蛋白质转译、细胞壁合成……不胜枚举。这些链条环环相扣，缺一不可。而抗生素只要顺利打入敌人内部，而后 瞄准任一环节猛烈开火，就能令细菌丢盔弃甲、溃不成军。以最著名的青霉素为例，它就是靠着分子中的一个功能性结构，β-内酰胺基团，去扰乱细菌细胞壁的合 成，失去细胞壁支持的细菌最终在渗透压的作用下土崩瓦解。

抗生素固然花样百出，细菌也不甘心束手待毙。有的细菌以防御为主，抗生素需要近身肉搏，我就在身上裹一层厚重的荚膜，拒敌于城门之外。有的细菌则采取见一 个赶一个的笨法子，使劲把混进来的抗生素分子泵出自己体外。有的细菌则喜欢以攻代守，制造出可以灭活抗生素的蛋白主动出击，让试图靠近的抗生素分子一个个 有去无回。NDM-1所属的β-内酰胺酶基因，就是一大类细菌的攻击性武器。它们制造出的酶能针对性地破坏抗生素分子所特有的β-内酰胺环结构、或者主动 结合在此结构上，令抗生素失去活性。

能守也好，能攻也罢，都是成功的耐药菌。然而国防是一项烧钱的事业，与普通菌相比，耐药菌为了对抗抗生素，需要消耗许多额外的能量。当没有抗生素的选择压 力时，普通菌好比轻装上阵去跑马拉松，而耐药菌则是全身披挂救生衣同场竞技，不难想象谁会占优。但当环境中充斥着泛滥的抗生素，对细菌而言就好比洪水滔 天，普通菌立刻被席卷而去，而耐药菌却可靠着救生衣一统江湖。

当洪水初次袭来，细菌们方才发现大伙全在裸泳。正因如此，抗生素甫一面世，便大大降低了感染死亡率，把人类平均寿命至少提升了十岁。于是，人们大规模应用 抗生素的黄金岁月迅速开始——他们挥舞着这个得心应手的武器，却没想过埋下了深深隐患。据统计，上世纪五六十年代，全世界死于感染的人数每年不过700 万，而到了上个世纪末，因为耐药菌越来越多，死于感染的人数复又上升到2000万。

耐药菌的情形还在继续恶化，如果有朝一日，耐药菌漫山遍野，而我们束手无策，世界将会变成怎样？

一片黑暗，抑或仍有微光？

英国耐药性监测实验室主任利弗莫尔（Livermore）博士是这样描述后抗生素时代的——其实情形很好想象，和抗生素出现以前相差无几：所有腹部手术将 风险骤增，因为腹膜炎将难以控制。切除一根发炎的阑尾将变成性命攸关的大手术，因为细菌很可能会进入血液，引发危及生命的败血症。器官移植手术、癌症放化 疗等一系列牵涉到免疫抑制的手术和治疗将难以为继，因为我们的免疫系统已经没有了最可靠的援军支持。肺炎、淋病等感染性疾病卷土重来。而肺结核将再度变成 不治之症，这其实在近几年中已有预兆——先是结核病（TB），然后有了多药抗药性结核（MDR-TB），最后出现了广泛耐药结核（XDR-TB）。十年前 就出现的上一种超级耐药菌MRSA——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）似乎更是加重了这种不祥之兆。超级耐药菌们你方唱罢我登场，而人类真的准备好如何应对了吗？

在分子生物学飞速发展的今天，抗生素新药的开发速度却愈发缓慢。事实上，自上世纪九十年代以来，许多大药厂根本已经悄然无声地消减了抗生素的研发经费。药 厂对研究新抗生素缺乏热情的原因四字足以概括：“钱途无亮”。一个新药要被批准上市，需要经历一期、二期、三期临床实验，审批阶段最短十年，花费至少数亿 美金。而开发出来的新抗生素，不比病人可能必须终生依赖的糖尿病新药；也不比病人一用就是数个疗程的抗癌新药。每个感染的病人能吃多久的抗生素呢？一周到 十天而已。最最悲惨的是，辛辛苦苦开发出的新药，两三年内就会出现耐药菌——这种情形一出现，药厂那些研发经费就等于大半打了水漂。

正因如此，抗生素的研发实际上是个“非不能也，实不为也”的问题。借助前沿的科技手段，开发针对细菌各种环节的新药并非不可能。据报道，葛兰素史克 （GSK）就正开发的一种新抗生素就能攻击细菌拓扑异构酶——这个蛋白是细菌DNA复制环节的关键助手。虽然早在1962年便诞生的喹诺酮类抗生素同样是 针对拓扑异构酶。但拜X射线衍射晶体分析法这一新成像技术显示，新药与喹诺酮攻击的具体位点并不相同，因此对喹诺酮耐药的细菌仍会在这种新药面前败下阵来。

除了开发新药，形形色色的替代疗法也在研究中。“噬菌体疗法”又被老话重提，最新的黄金疗法则刚刚兴起——诺丁汉特伦特大学的研究者用纳米级的黄金微粒包 裹氯头孢菌素，形成直径小于80纳米的微球体，这些球体能在细菌细胞壁上造出孔洞，从而帮助抗生素接近细菌进行攻击。

这些新疗法还需要忍耐漫长的临床试验阶段才能真正造福人间。虽然如此，缺乏新药也并不代表无计可施。今年《美国医学协会杂志（JAMA）》刚刚报道，尽管 至今没有对付MRSA的特效药，但从2005到2008年间，美国九个大都市区域内的MRSA感染率依然在逐年下降，医源性感染数每年平均下降9.4%， 社区性感染数则每年稳步下降5.7%.无独有偶的是，去年欧洲也观察到了类似的MRSA病例数减少。

这一好现象很可能要归功于美国近年来在医院内推行的那些预防传染的管理措施，包括加强医院内的清洁卫生；增加医院设备的消毒次数；推广以酒精为主要成分的 抗菌免洗啫喱；加快感染患者的诊断流程，同时将确诊的感染者迅速隔离……这些看似不起眼的措施其实大大改变了院内的生态。以洗手为例，哈佛教学医院的员工 洗手率就在短短三年中由50%上升到90%以上。而缩短诊断与检疫时间起的作用也不容小觑——药物敏感试验一般需要至少48小时，在结果出来之前，医生无 从得知哪个药物能特异性地抑制感染。于是对于病情较重的病人，医生常常会在此期间先给予广谱抗生素治疗，以免病情发展到不可收拾的地步。因此缩短检验时 间，就意味着使用更少的广谱抗生素。

采取了种种措施的西方国家刚想松口气，却又不得不忧虑另一件事——世界是平的。以目前跨国旅行和人口流动的频率，因任何一国滥用抗生素而产生的耐药菌，一眨眼便可传播到全球各处。说到底，细菌可不理会什么国境线。

为此，诺丁汉大学的理查德。詹姆斯（Richard James）教授建议各国联合起来，像碳交易一样，为抗生素的使用征收庇古税（Pigouvian tax）——毕竟，这符合“谁污染，谁治理”的基本原则。在短时间内，抗生素和石油一样是不可再生资源，因此滥用抗生素者理当像污染环境者一样付出代价。

沃尔什教授也认可全球必须协力才能打赢这场战争。他呼吁各大药厂、各国政府、乃至欧洲委员会，必须即刻拿出行动。在全球设立严密的监察系统，一旦哪里出现 了耐药性，便第一时间介入应对。他并且表示墨西哥、哥伦比亚、泰国、印度都表示了参与监察系统的意向，但遗憾的是欧洲委员会还没有批准建立这套系统所需的 经费，数额约在一年三百万欧元左右——与全世界每年因耐药菌感染而额外支付的高昂医疗费用相比，这个数额并没有那么吓人。

在抗生素的未来上空笼着一片愁云惨雾的当今，我们能采取的最好策略，可能也只是防患于未然——对个人来说，其实只要勤洗手，就能大大降低感染几率。对医院 而言，尽量杜绝抗生素的滥用，不给耐药菌在全体细菌中全面占优的机会。大药厂和政府，则必须一面尽力开发新型抗生素以备不时之需，一面寻找抗生素之外的其 他替代治疗方式。这场战争需要全人类的共同合作，而我们绝不能掉以轻心，毕竟，菌族子弟多才俊，卷土重来未可知。